这片土地被持续居住、争夺与重建了两千五百多年。欧亚大陆上几乎每一个重要帝国都曾途经此地——而其中大多数都留下了痕迹。
史前时期
1938年，考古学家阿列克谢·奥克拉德尼科夫在拜孙山区的捷希克塔什洞穴中，发现了一名八至十一岁尼安德特儿童的头骨，距今约七万年。
很久以后，到公元前一千纪，讲伊朗语的游牧民从今天哈萨克斯坦北部的草原来到这里。他们在中亚的河流沿岸定居，开凿了庞大的灌溉网络，建起布哈拉、撒马尔罕等城市。这些城市地处中国与欧洲之间的通道上，变得极其富庶，成为政治和文化中心。
早期历史与丝绸之路
到公元前5世纪，巴克特里亚、粟特和吐火罗诸国主导着这一地区。当中国开始发展与西方的丝绸贸易时，中亚的伊朗城市借势成为商业中心。凭借河中地区（阿拉伯征服后称为“马瓦兰纳赫尔”）稠密的城镇网络，粟特中间商成为这些商人中最富有的群体。得益于后来被称为“丝绸之路”的贸易，布哈拉和撒马尔罕日益富足，河中地区一度是古代波斯世界最具影响力的行省之一。
公元前328年，亚历山大大帝征服该地区，使其短暂归入马其顿帝国。这里的财富始终吸引着来自北方草原和中国的入侵者。粟特诸国与邻邦征战不断，波斯与中国也常为此地发生冲突。中国人尤其渴望得到费尔干纳盆地著名的“天马”，公元前104年甚至为此出兵攻打大宛——中国对费尔干纳的称呼。
在同一时期，这里也是重要的思想与宗教中心。直到公元最初几个世纪，琐罗亚斯德教一直占主导地位，但佛教、摩尼教和基督教也拥有大量信徒。
佛教在中亚
中亚各地都发现了佛教遗迹，其中许多佛教遗址集中在铁尔梅兹一带——这里曾是古代巴克特里亚的北方都城。后来传入中国和日本的佛教文化，其主要源头是犍陀罗的希腊式佛教艺术；犍陀罗位于今巴基斯坦北部和阿富汗，大约从公元前1世纪繁荣到公元4世纪。
佛教从那里沿商路传入帕提亚、巴克特里亚，再到今天乌兹别克斯坦腹地的粟特。7世纪，它又继续向北传入哈萨克斯坦南部和吉尔吉斯斯坦北部。铁尔梅兹附近的卡拉特佩和法亚兹特佩寺院，连同其佛塔和雕塑，是那个时代保存最完好的见证之一。
突厥汗国
563年至567年间，今天乌兹别克斯坦的领土并入突厥汗国。630年和658年，东、西突厥汗国先后被中国唐朝击败。
在西突厥汗国时期（603–658年），突厥人在粟特的政治影响不断扩大。突厥人在绿洲定居，发展了古突厥文字，布哈拉、石国（塔什干）和费尔干纳的一些统治者还铸造了自己的钱币。布哈拉的部分突厥人皈依了基督教，另一些人信奉佛教或琐罗亚斯德教，但大多数人仍保留传统信仰，崇拜天神腾格里、母神乌迈、地水之灵叶尔苏以及冥界之主埃尔利克。
伊斯兰早期
阿拉伯人对中亚的征服于8世纪完成，带来了至今仍占主导地位的宗教。阿拉伯军队于7世纪中叶首次进入河中地区。粟特人和其他伊朗民族四分五裂、缺乏强有力的领袖，无法长期抵御名将屈底波·伊本·穆斯林率领的军队。伊斯兰教逐渐传播开来，而751年阿拉伯人在怛罗斯之战中击败唐军，最终确定了这一地区归属伊斯兰世界。
阿拉伯人的直接统治相对短暂，中亚作为文化和贸易中心，在很大程度上保留了伊朗特色。在阿拔斯王朝鼎盛的8至9世纪，河中地区迎来了真正的黄金时代。布哈拉成为伊斯兰世界领先的学术、文化和艺术中心之一，可与巴格达、开罗和科尔多瓦比肩。伊斯兰史上一些最伟大的学者出自这里——布哈里、提尔米兹、花拉子米、比鲁尼和伊本·西那；欧玛尔·海亚姆也曾在撒马尔罕和布哈拉工作过一段时间。
随着阿拔斯王朝衰落，当地的伊朗王朝相继掌权。在萨曼王朝治下，河中地区丰富的波斯—伊斯兰文化继续繁荣，波斯语仍是文学和政务的主要语言。
伽色尼王朝、喀喇汗王朝及其后诸王朝
从6世纪起，突厥游牧民不断从北方草原进入中亚，其中许多人加入萨曼王朝的军队当兵。10世纪末，萨曼王朝失去控制，一些突厥将领乘势掌权，建立了自己的国家。
第一个大型突厥国家是10世纪末建立的伽色尼王朝。紧随其后的是喀喇汗王朝：他们于999年攻占布哈拉，此后两个世纪统治河中地区，并以撒马尔罕为其西部汗国的都城。后来，塞尔柱人先后击败伽色尼王朝和喀喇汗王朝，使后者沦为附庸。
12世纪末，来自花剌子模的突厥王朝——花剌子模沙王朝——统一了花剌子模、河中地区和伊朗的大部分地区。在库特布丁·穆罕默德和穆罕默德二世等君主治下，这一地区依旧繁荣，并保持着波斯—伊斯兰特色。
蒙古入侵与帖木儿时代
1219年至1221年，成吉思汗的蒙古大军入侵并蹂躏了这一地区。布哈拉、撒马尔罕和玉龙杰赤遭到洗劫，许多讲伊朗语的族群被迫背井离乡。
一个半世纪后，在帖木儿治下，河中地区迎来了最后一次伟大的文化繁荣——以撒马尔罕为中心的帖木儿文艺复兴。帖木儿及其继承者修建了至今仍决定这座城市天际线的建筑，他的孙子兀鲁伯更使撒马尔罕成为天文学之都。1405年帖木儿去世后，他的国家逐渐瓦解；到1510年，昔班尼王朝率领的乌兹别克部落征服了整个河中地区。
汗国、殖民地、共和国
到18世纪，这一地区分裂为三个彼此对峙的政权：布哈拉埃米尔国、希瓦汗国和浩罕汗国。俄罗斯帝国将它们逐一收入囊中——1865年塔什干、1868年撒马尔罕、1873年希瓦、1876年吞并浩罕——并把整个地区作为「突厥斯坦」加以统治。棉花取代了大量粮食作物，这一决定的后果在一个世纪后波及咸海。1924年，苏联的划界工作产生了乌兹别克苏维埃社会主义共和国，其轮廓已大致接近今天的国家。1991年8月31日宣布独立，此后每年9月1日为独立日。
